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访谈 | 陈唯军:感染检测,高通量测序未来可期

2019-07-08

近日,华大集团传染病首席科学家陈唯军与大家畅谈了感染领域的重大事件、研究现状和感染与高通量测序技术结合带来的发展前景等诸多广受关注的问题。他从事感染领域研究和工作近20年,曾代表科学院和华大参与过SARS、内地首例人感染高致病性禽流感H5N1、猪链球菌、新布尼亚病毒等重大疫情的防控,在他的日常工作中,还兼顾大量临床疑难感染的诊断研究。让我们一同聆听感染检测与高通量测序技术的二三事。


请您简要回顾我国在这个领域取得的成绩和面临的问题有哪些?


传染病是到今天为止还是人类的最大危害。一般来说,传染病是个穷病,国家经济越不发达,传染病的危害就越大,对于中国也是如此。


1950年代初,我国的人均预期寿命只有40.76岁,其中最重要的因素就是重大传染病,其中包括天花、结核等,我们的文化旗帜鲁迅先生就是死于结核病。新中国成立后,很多重大传染病才得到有效的控制,毛主席1958年写过送瘟神,去掉了血吸虫病,1961年我们依靠接种疫苗,消灭了天花。


改革开放以后,国家建立了一整套重大传染病的基础研究、预防控制和应急体系,非行为性重大传染病的预防控制,目前中国是全球成效最好的榜样之一,(传染病的传播因为人的行为参与,可以分为非行为性和行为性两种),结核的控制已经很有成效,乙肝有疫苗防控,相信再经过一代人的努力,也会变成罕见病;我想中国很难再次出现SARS这样的重大危害。但是艾滋病、梅毒等行为性的传染病防控成为了当今社会最大的难点和问题,无论是战略布局,还是产业层面布局都要重视起来,产业层面来讲,还有大量需求要解决。



未来这个领域是否会成为继NIPT、肿瘤之后,下一个高通量测序的重点领域?


是的。 一种病,是一个内容;一种技术,是一个工具。回答不同的病,需要不同的工具。虽然中国每年的感染不少于10亿人次,但绝大多数常规的免疫、分子生物学手段都能解决,高通量测序主要解决的重症疑难感染。


我国每年疑难、危重感染约2000万人次,这还只是一人做一次检测的量。目前临床上主要是培养方法,但培养在临床上只回答了不到20%的问题,还有80%多的问题没有回答。即使是细菌培养,今天在中国也只有40%左右普及率,如果高通量测序能回答80%的问题,那么每年将有更多的病人接受宏基因组高通量测序检测。


随着测序技术的进步,未来做一次感染检测的费用可能从现在的四五千降低到可及的价格,感染有望成为最大的应用领域。


您认为,在“染“领域,高通量测序比传统方法的优势在哪里?


对于测序在未知感染中的应用,我们叫做宏基因组学,测序是其中一部分。同样,细菌培养方法的应用,我们叫做宏培养组学方法。


宏培养组,很多医院大概只有13%的阳性率,协和能做到18%,但也只能回答这么点医学问题。宏基因组学到今天用的最好的是中枢系统感染,能回答的问题一下子到60%以上,基本相当于一线检测了,因此只要是怀疑未知感染的,我们都会上宏基因组学。


脑炎在中国的感染,大概每年在30至40万例,在脑炎领域,宏基因组方法比传统方法有优势。但今天大部分重症感染是血流感染,占到人群的70%-80%,主流的临床宏基因组学产品,灵敏度也只有30%多,相比细菌培养方法灵敏度提高了1倍,但成本高了4倍,所以今天的使用量并不高。其实真要测血流,也能测出来,但要加100倍的成本。科学上没有问题,但经济上受不了。


呼吸道感染也面临同样问题,而如胸腹腔感染的重症病例,它的背景复杂度比全血还要高5倍甚至10倍,要达到检测重症脑炎感染那样的效果,那就需要一千倍以上的成本,所以的临床宏基因组学检测的灵敏度目前在20%以下,甚至可能还不如培养。


所以说,在脑炎类重症感染中,高通量测序已经体现出绝对优势了,在血流感染中只是稍微体现出优势来。而在胸腹水这一块没有什么优势。这还需要我们进一步发展技术,提高性价比,更加可及。


发展潜力方面,目前细菌培养技术已经基本缺乏改进的余地,而宏基因组学检测技术的瓶颈主要在于成本和通量。如果使用MGISEQ-T7,假定通量提高100倍,成本没有增加,那么我相信就可以解决血液感染、胸腹部感染的问题,就能回答60%—70%的病原学问题,市场也就能接受了。我坚信,高通量测序技术在这些方向上未来可期。



您使用了华大智造的哪几款测序仪,使用体验如何?


我们开展项目的时候刚开始用BGISEQ-100,这个机器虽然是OEM的,速度虽快,但成本居高不下,仅试剂成本就要1200元,到病人手上可能要到7000-8000元,产业化开展比较困难,所以大概只做了3-4千例。


后来我们自主化仪器BGISEQ-50出现了,显著降低了成本,到达患者可以接受的程度,才带来了传染病宏基因组学技术的较大规模应用,到今天为止已经做了5万多例了,这就是工具的进步推动了技术的商用。


随着MGISEQ-2000平台的出现,我们开始转产该平台,原来用BGISEQ-50时要考虑成本,用20X的reads,到MGISEQ-2000平台,我们基本都用40M的reads覆盖。数据覆盖度一提高,脑脊液样本的临床敏感性从就48%左右提高到了60%左右。还有一部分解决不了的样本,用100M的reads就可以了,就能回答80%的问题了。


在血流感染方面,原来20Mreads覆盖度大约只能回答30%左右的问题,而今天用MGISEQ-2000平台,采用100Mreads覆盖时,灵敏度提高了40%,而成本的增加是可控的,理论上MGISEQ-2000平台将推动感染性疾病宏基因组学的更大范围的临床运用。


MGISEQ-2000真的是一款好的机器,稳定性非常好,我们去年3月份转产到该平台,到现在1次都没死过。不过虽然我们主流的生产机器是MGISEQ-2000,但是到医院去还是要靠BGISEQ-50、MGISEQ-200这样的小型机器。无论是机器价格,还是通量,MGISEQ-200都很适合。




您对华大智造的期望和寄语是什么?


工具领域,华大智造的占有率在快速上升,这是值得骄傲的事情,短短几年变成了BIG TWO!因为有了BGISEQ-50,才有PMSEQTM的大规模商业化应用了,这是很大的技术进步,这方面华大智造已经做了很大的贡献。


我相信,未来华大智造一定能成为行业标杆, MGISEQ-2000就是超越的原点,现在MGISEQ-T7出来了,我们认为,未来工具市场上,会让大家多一个选择。


我在外开会时,听到了很多国外用户的认可声音,口碑是大家传出来的,这代表了大家对我们的肯定,我们应该抓住这个原点,加大投入,未来华大智造一定能在测序仪领域代表中国力量。


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