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访谈 | 华大智造首席科学家Rade Drmanac:基因不是命运,是微妙的程序(上篇)

2019-08-19


编者按:

Radoje(Rade) Drmanac 博士,华大智造首席科学家,Complete Genomics 联合创始人,人类基因组测序领域科学家,他发明了多项技术,包括DNA杂交测序(SBH)、基因组微阵列和纳米阵列、联合探针锚定聚合技术和长片段读取(LFR)技术等。他早年在贝尔格莱德大学(Belgrade University)获得分子生物学学士、硕士和博士学位,在伦敦帝国癌症研究基金会的汉斯·莱赫拉的研究小组完成博士后研究,1991年至1994年期间担任阿贡国家实验室组长,1994年,合伙创建Hyseq(后来的Nuvelo)。


基因测序发展的这些年,他是亲历者、见证者、缔造者,他说,这一切都让人兴奋,华大智造还很年轻,一切都还刚刚开始。采访时谈到这个领域的种种,他两眼放光,充满信心。



从什么时候开始,您开始对测序技术产生兴趣?

这是很久以前的事情,当时我在攻读硕士学位,每天忙于在实验室里克隆一个基因,觉得这种一个个地克隆基因的方法实在有些乏味,需要花费数年的时间对基因进行克隆和测序。我们当时一直在想,必须要有一种更好的方法对整个基因组片段进行测序。


时间到了1987年,我们才有了杂交测序的想法。实际上,这可以称之为第一次大规模平行测序。因此,这是使用DNA阵列进行基因组常规测序,获得大量测序数据的新方法之一。从电泳法一次测一个DNA片段到大规模平行测序法,可以在一个阵列中一次测数百万DNA分子。最开始的序列解决方案就是使用微磁珠通过乳液PCR的方法在磁珠表面生成克隆的DNA簇。在乳液PCR后带有簇的磁珠会放到芯片的表面,与芯片表面的探针结合,读取碱基信息。所以,我认为这种高通量基因组学大规模测序在1987-1989年间已经开始。


测序技术将为生命领域带来怎么样的变化?它会对我们的日常生活产生哪些影响?

这是一个非常好,也是我十分关心的问题。基因技术的发展需要时间,慢慢地它已经对医学、健康领域,和我们生活的方方面面产生着深刻的影响。基因信息的有趣之处在于,基因不是命运,但它是非常微妙的程序,能够决定人体的组织如何工作。


而且这个 “基因程序” 有一个天然的好处,那就是我们自己本身就携带基因。我们越早地读懂这个程序,就能越早地了解、预测我们的身心。当然,这个过程中还需要做许多的科学研究。有了这种想法,我们可以将测序的应用扩展到监测健康的其他方面。第一个目标是解读解读基因,解读遗传基因。基因决定了遗传易感性——无论好坏。拥有读懂基因的能力有时能让我们发现其美妙之处,但有时也会发现糟糕的疾病,又或者好的坏的兼而有之。


华大智造所推动的高通量测序技术未来可以帮助我们监测健康。我们可以做很多检测,测序成本越低,我们的检测就能做得越深入越复杂。比如游离DNA可以告诉我们一些难以发现的基因突变; 对肠道菌群和其他微生物的深入分析可以告诉我们是否拥有健康的微生物群; 单细胞 RNA序列的免疫细胞测序可以告诉我们免疫系统如何运作。但我们基因程序是开放的,基因不仅受一些感染源和有毒物质的影响,也受环境影响,这就是为什么我们要经常监测基因的状态。


毫无疑问,我们需要监测健康,但我们以前并不能有效地做到这一点,以前我们可以做一些简单的事情,比如测血压、测血糖。但分子水平的监测可以告诉我们组织的真实状态,这是测序的条件下允许的新事物。如果我们监测健康,并在早期检测一些变化,我们就可以尽早地预防这些疾病。


测序技术也催生了越来越多的论文,包括最近一篇令人兴奋的文章,也使用了高通量测序技术。其中一种新方法是做DNA条形码来检测细胞中的每个分子以及这些分子之间的距离,这是十分神奇的,他们称之为DNA显微镜。你不可能在这样微小的尺度下做普通的显微镜检查,但是通过条形码在纳米尺度下你可以轻易地做到。


很开心看到乔治·丘奇他们开发了原位测序技术,也有其他学者开发了原位监控技术。但是这个DNA显微镜技术很有意思,因为运用这种技术我们可以先做DNA条形码,然后做常规测序而不做原位测序。除了全基因组测序,还有很多新的技术,不同类型的深度测序测试。全基因组测序也在不断地进步,过去,可能变异基因组90%检测到的都是正常的基因组,而现在,我们有了PCR- Free,极大地降低了错误率。这个技术进步很惊人,我们正在利用我们的各种技术,比如stLFR(单管长片段),努力获取臻于完美的基因组,我们不再需要参考基因组。


正如我们前段时间内发布的“676”标准,如果说过去短读长测序比对参考基因组,绘制出的是一幅打着“马赛克”的“肖像画”,而从头组装二倍体基因组数据,则将基因组测序真正带入“全高清”时代,这是十分必要的,如果你想对你的遗传基因组进行测序,最好做到准确。任何失误都可能导致问题,我们可能会错过一些重要的位点。我对这些技术发展感到非常兴奋,使用高通量测序技术,进行更多的监测测试,我们花了30年甚至更长的时间达到这个阶段。但是基因组学在医疗领域的应用还只是处于起步阶段。在接下来的30年里,我相信华大智造会继续成长、带来更好的技术,推动更准确、更经济、更多的应用产生。这真的很令人兴奋,华大智造是一家年轻的公司,这个领域也才刚刚开始。

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