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《华夏时报》报道:5年实现“从0到1”全面反超,测序仪“中国智造”的攻坚往事

2019-10-17

如同芯片之于通讯行业,测序仪则是基因检测的核心和基础。样本处理后,需要通过测序仪进行DNB碱基测序生成原始图像数据,再进行生物信息分析,才能得出测序结果。

因此,测序仪的生产厂商处于基因检测行业的绝对上游,中游则为面向用户提供基因检测服务的公司,下游为医院、科研机构、消费者等用户群体。


此前,测序仪的生产一直被两家美国公司Illumina、赛默飞世尔垄断。由此产生的后果是,中国中游的基因检测公司议价权受到极大限制,一旦测序仪、配套试剂提价,将使得基因检测服务价格发生较大波动。并且,一旦中国的公司占据较大的市场份额后,美国公司可能采取设置设备和技术壁垒等手段,“垄断“整个产业链条的话语权,遏制其快速发展。


比如,在2010年,华大集团营收突破十亿,一跃成为全球最大的基因组学研究机构后。Illumina出售给华大的测序仪、配套试剂不断提价,每年的涨幅约为4%,而且到货时间不定,损坏的仪器也未及时维修,严重影响华大与下游机构的合作和科研进展。


要摆脱“受制于人”的困境,就必须实现测序仪的“中国智造”。“竞争无论是对于上游也好,对于下游也好,都是好的,”华大智造首席运营官蒋慧告诉《华夏时报》记者,“对于上游来说,能够鼓励大家去做更多的新技术的开发,能够去进一步提升工具的效率;对于中下游来说有更多的选择,大家不会觉得自己被卡住了脖子。”


买来的核心技术与艰难的硬件升级

2013年3月18日,华大集团以1.17亿美元的价格完成对CG公司(Complete Genomics)的收购。CG公司拥有自主研发测序仪的核心技术,这次收购让华大迅速完成了技术、产业升级,进军上游测序仪生产领域。


随后,华大在深圳组建了自己的测序仪研发团队,通过国产技术转化,在2015年10月交付出拥有完全自主知识产权的BGISEQ-500高通量桌面型基因测序仪,并在2016年4月,正式组建成立深圳华大智造科技有限公司(下称“华大智造”),从集团独立出来,深耕测序仪研发与生产。


据本报记者了解,测序仪的生产壁垒非常高,需要多个学科高度融合,包括光学、流体、机械、电子和自动化、软件算法、生化、半导体等,任何一个方面有欠缺都无法实现高质量数据产出。


此前,CG公司的测序仪原型主要应用于科研,机器体型较大、售价高昂,华大智造要实现量产化、降低成本,存在着不小的挑战。华大智造的思路是,以CG公司的技术为核心,对配套硬件比如光学系统、流体系统、移动平台等进行彻底的推翻重建,改造升级以适应轻量化的临床需求。


由于当时国内测序仪制造的产业链尚未建立,想找到符合条件的硬件制造商非常难。据华大智造仪器研发人员对《华夏时报》记者回忆,之前国内甚至找不出一家厂家能生产测序仪的光机,研发团队走遍了国内所有的光学企业,终于找到了一家有生产能力的公司,摸着石头过河,才做出了第一台光机。该公司现在已经成为了华大智造的战略合作伙伴。


“没有那台光机之前,我们甚至都没有信心是不是能拍到荧光信号。”上述研发人员说,团队就这样一点一点攻克了技术瓶颈,逐步实现了测序仪核心部件的国产化、产业化。比如高性能物镜、滤光片、激光器的国产化,快速对焦系统的自主开发,以及高精度移动平台及机械手的国产化等等。


5年后的全面反超:更快、更准、更便宜

随后,华大智造保持每年推出一款新机型的速度,至今共实现了DNBSEQ-T7、MGISEQ-2000、MGISEQ-200、BGISEQ-50、BGISEQ-500五款测序仪的量产,研发周期快于对手一倍以上。


在这五款测序仪中,DNBSEQ-T7是大型超高通量测序仪;MGISEQ-2000是中大型测序仪,同时支持两种芯片,灵活应用于科研和临床等多个领域;MGISEQ-200是小型化测序仪,支持多种读长,能灵活满足不同应用场景通量和时间要求;BGISEQ-500是中大型基因组测序仪,BGISEQ-50是专注于生育、病原等医学检验应用的快速小型基因测序仪,形成了完整的高中低通量产品布局。


以最新的DNBSEQ-T7为例,该款测序仪于9月9日正式交付,在准确度、成本、测序速度方面均居业内领先水平。华大智造项目管理部负责人告诉《华夏时报》记者,1台T7可在1天之内一次性完成60人的全基因组测序,成本低于其他厂商的同类型测序仪。并且, T7可以进行4张芯片的独立运行,实现不同芯片、不同测序读长自由异步下机,极大地提高了测序的效率。


在准确度方面,据《华夏时报》记者了解,DNBSEQ-T7的高准确度来自于华大智造的独有的DNA纳米球技术。如果把测序仪比作一台复印机,传统的PCR技术相当于一直拿着复印件去复印,错误会累积、失准;而华大智造的DNA纳米球技术,相当于始终用原件来复印,保证了最终结果的清晰、准确。


在成本方面,据上述研发人员介绍,华大智造的硬件70%-80%都实现了国产化的自主替代。在同等性能下,国产化配件的价格更低。比如现在DNBSEQ-T7中使用的TDI相机,通过特殊的噪声处理优化,性价比远高于科学级相机。“很多核心部件都是经过优化、筛选,再装配到华大智造的测序仪上,但是成本不一定会高很多。”该研发人员说。


在测序速度方面,华大智造也实现了生化反应与拍照环节速度的提升,使得整体测序时间减少成为可能。上述研发人员向《华夏时报》记者表示,DNBSEQ-T7光机采用全球扫描速度最快的TDI相机将光机扫描速度提升6倍,生化反应速度提高4倍,流体速度提升6倍,实现最终通量达到6T/天的全球最高测序通量。


目前,DNBSEQ-T7首批交付的客户主要有两家,分别是华大基因股份与微基因。蒋慧表示,华大基因股份主要运用DNBSEQ-T7来拓展科技服务业务,为科研项目产出数据。微基因主要运用DNBSEQ-T7去为个人提供全基因组的测序服务。


在DNBSEQ-T7之前,个人去做全基因组测序非常少,主要是采用基因芯片检测固定位点,因为测序价格十分昂贵。但是,蒋慧表示,实际上还是会有很多人有兴趣去做这样一件事情,这是未来的趋势。这个行业的拓展对数据产出要求很高,对成本要求很低,而华大智造的测序仪会紧跟这个业务方向。


从“买进来”到“走出去”

目前,华大智造测序仪已经占据国内超过三分之一的市场总量。同时,华大智造积极“走出去”,搭建海外市场,全球装机总量已超过1200台。瑞典、日本、韩国、澳大利亚、巴西、南非与印度等国家都有华大智造的测序仪助力科技研发。


以瑞典为例,瑞典的卡罗林斯卡大学微生物转化医学中心会用华大智造的测序仪去做大规模的宏基因组学的研究。宏基因组学已经被证明与很多疾病相关,包括肥胖、肿瘤等。


“我们今年有两个地方,之前大家没有想过会这么快建立了实验室,一个是南非,一个是印度。”蒋慧说,今年下半年华大智造已经与南非合作搭建了实验室,致力于当地疾病防控、动植物资源等研究。而印度则是一个人口即将超过中国的大国,经济水平相对滞后,所以在疾病防控上需要很多新的技术,它对于测序的时效性与成本的要求要更高。



华大智造工程师在南非实验室进行装机


同时,华大智造在拉脱维亚的实验室经过两年多的建设,在今年年底也将投入使用,这也是响应国家“一带一路”战略的号召。


为了解华大智造生产的测序仪的使用效果,《华夏时报》记者采访了吉因加科技副总裁田超。田超表示,华大智造的测序仪在成本、准确性、效率方面都很有优势。“我们的大量研发测试数据表明,相应的平台显示了非常好的准确性、运行的效率与性价比。能够有效的为现有及未来的临床需求做良好的支撑。”9月20日,吉因加科技与华大智造合作研发的Gene+Seq-200、Gene+Seq-2000两款测序仪获证上市。


“随着大家对国产仪器平台接触越来越多,接受和采用的比例也会越来越高,未来会有很多公司综合去评估质量、成本、灵活可控等各方面因素,来选择适合的测序仪。”田超称。


测序包括样本采集、样本制备、样本提取三个环节,之后再进行生物信息分析。华大智造提供的测序仪与配套试剂是固定好的,而在样本的采集、提取、文库的制备、生信分析等环节,各家公司都可以根据自己的需求,进行研发和拓展。“我们一直致力于整个生态的搭建。”蒋慧说,测序仪就像一个手机,你可以在上面装各种各样的应用,比如消费级的个人全基因组测序、临床级的肿瘤检测、科研级的农业育种服务……这些都是能够去拓展的新的方向。


“在整个产业链条里面,华大智造是其中一个部分的工具的提供者,而我们要想把产业链完善起来的话,光靠我们是不够的,”蒋慧说,“所以我们需要鼓励更多的人一起去做。只有当这个链条上面很多不同类型的样本都能够实现整个流程的时候,才能够创造出来价值。这就是我们致力于打造生态的意义所在。行业怎么去做大?就是要基于这样的一些技术,在上下游去进行更多的延伸。只有行业做的人比较多的时候,才能更加掌握话语权。”


在蒋慧看来,未来测序仪的发展有三个方向,一是超高通量,因为随着新技术的不断涌现与成本的进一步下降,人人都将拥有自己的基因组,作为衡量生命健康状态的指标;二是小型化,让基因检测在不同的场景下成为可能;三是一体式,目前测序的流程还比较复杂,未来,测序将变成放进样本后,报告就能够出来的一个非常简便的操作系统,让技术更加可及。

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